Nessun gene per predire il futuro?

Traduco un editoriale recentemente pubblicato sullo “European Journal of Human Genetics” (Alisdair McNeill.volume 30, pages491–492), sia per l’attenzione che prevede e richiede per test genomici sempre più richiesti, sia per la presentazione degli articoli pubblicati sull’ultimo numero della rivista (che riporto in references).

Nessun gene per predire il futuro?

La tecnologia potente ha implicitamente il potenziale di causare danni ed i test genomici non costituiscono una eccezione. In che modo, ci si potrebbe ragionevolmente chiedere, una procedura così apparentemente innocua può causare danni?

Uno dei modi può dipendere da una errata interpretazione del significato clinico di varianti genetiche e una eccessiva convinzione che da varianti genomiche possano dipendere i fenotipi. Nelle malattie rare, una variante in un singolo gene può in effetti direttamente comportare una serie di manifestazioni cliniche e determinare, ad esempio, una sindrome. Per le malattie comuni e complesse – come la cardiopatia ischemica, la depressione o il diabete – il ruolo delle varianti genetiche nella loro causalità appare invece molto meno chiaramente definito. Attualmente, molti studi combinano polimorfismi a singolo nucleotide (SMPs) identificati come associati ad un aumentato rischio di malattia in studi di associazione genome-wide (GWAS), in “punteggi di rischio poligenico”, per predire responsabilità genetiche nel determinismo di un tratto fisico (intelligenza, altezza etc), oppure nella patogenesi di una malattia multifattoriale. Più volte, tali punteggi di rischio poligenico hanno dimostrato di avere una bassa utilità ed uno scarso potere predittivo. È quindi motivo di preoccupazione che in alcuni percorsi di medicina riproduttiva si proponga di utilizzare i punteggi di rischio poligenico per identificare gli embrioni portatori di suscettibilità genetica, non solo per il rischio di malattie complesse, ma anche per caratteristiche fenotipiche che possono essere percepite come indesiderabili, per potenzialmente selezionarli ef escluderli dal trasferimento in utero. Sia la storiografia sia la letteratura di fantascienza riportano allarmanti avvertimenti contro interventi di questo tipo, dall’enorme potenziale di discriminazione e forieri di catastrofici danni sociali. Forzano et al. documentano la posizione della Società Europea di Genetica Umana nel numero di questo mese [1]  (di cui riporto la traduzione).

Nel seguito, l’editoriale riporta quindi alcune indicazioni a lavori sull’argomento di maggiore interesse scientifico per gli “addetti”

Gerring e colleghi forniscono un’interessante modifica al tradizionale approccio GWAS [2] . Hanno esaminato l’influenza dei loci di rischio GWAS sull’espressione genica (livelli di mRNA) nella corteccia cerebrale umana. Le correlazioni dei messaggeri con i fenotipi erano spesso migliori dei correlati genomici, fornendo ulteriori prove che i punteggi di rischio poligenico derivati da GWAS presentano limiti nella previsione dei fenotipi. L’articolo di Majumdar et al. evidenzia che GWAS non può rilevare tutte le variazioni del genoma predittive di fenotipi, ad esempio del caso di un polimorfismo ripetuto in tandem nel recettore della serotonina [3] . Al contrario, lo studio sull’obesità di He et al. dimostra il potere di combinare dati genomici e fenotipici insieme nella ricerca biomedica: confermando l’impatto sulla salute dato dell’aumento dell’indice di massa corporea [4] . Restuadi et al. hanno analizzato i dati GWAS su patologie del motoneurone per mostrare la sovrapposizione del rischio genetico con il livello di istruzione e il rischio di schizofrenia {5] , dimostrare la natura non specifica di alcuni loci GWAS e le limitazioni in un loro uso predittivo.

Tutto questo appare abbastanza oscuro. Concentriamoci invece sul potere della genomica per aiutare i pazienti e le loro famiglie. In primo luogo, la genomica può identificare le cause di una malattia, quando tutti gli altri approcci diagnostici abbiano fallito. Rahikkala et al. riportano una nuova serie di pazienti con varianti bi-alleliche del gene SMG9 [6] . È interessante notare che forniscono la prova che SMG9 può regolare la trascrizione ma non avere un ruolo nel “nonsense-mediated decay”. Reuter et al. riportano una sindrome da anomalia congenita multipla associata a varianti bialleliche del gene PAN2 [7] , implicato nel complesso di deadenilazione nei disturbi dello sviluppo neurologico.

È chiaro che molti medici considerano il sequenziamento dell’esoma e del genoma come strumenti diagnostici immensamente preziosi. Ma cosa pensano di questo i pazienti e le famiglie? Uno studio effettuato sui partecipanti al progetto 100.000 genomi non ha identificato un particolare rammarico nell’avere partecipato e, tuttavia, segnala una certo potenziale di conseguenze psicologiche negative [8] .

Le ricerche prospettiche su famiglie e test genetici sono state condotte principalmente in popolazioni di origine Europea occidentale. Verberne et al. riportano invece uno studio sull’esperienza di genitori nei Caraibi che hanno ricevuto una diagnosi di malattia rara nel loro bambino [9] . Alcuni dei risultati si sovrapponevano a quelli dei lavori precedenti, tuttavia, sono stati identificati alcuni temi specifici per la popolazione caraibica.

Potenzialmente tutti i medici potrebbero dover gestire un paziente in possesso di un referto con risultati accessori da test per esoma o sequenziamento del genoma. Come si potranno sentire i medici di base (medici generici) nella gestione di questi dati? Lo studio canadese evidenzia che i professionisti delle cure primarie darebbero la priorità alla gestione dei risultati che presentano aspetti pratici (che possono cioè richiedere trattamenti o test) [10] . Bisogna fare attenzione quando si comunicano i risultati genetici alle famiglie, sia da parte di medici specialisti sia da parte dei non specialisti. In una revisione sistematica Johnson et al. documentano che le persone che ricevono risultati genetici dal “significato incerto” (una VUS) spesso sperimentano un impatto psicologico negativo proprio come se avessero ricevuto una diagnosi genetica certa [11] .

Medici, pazienti e famiglie riconoscono chiaramente il valore in termini di salute dei test genomici. Ma quale è il loro valore in termini economici? Uno studio australiano stima che il sequenziamento genomico per le malattia mitocondriali (al contrario di un approccio diagnostico tradizionale che prevede una biopsia muscolare) potrebbe far risparmiare 700.000 dollari australiani all’anno [12]  e avere benefici nella limitazione di test invasivi.

La medicina di precisione richiede una corretta gestione delle condizioni genetiche. Questo mese pubblichiamo un rapporto sulla sindrome di Alport che include una valutazione sul miglioramento delle diagnosi molecolari (molecular diagnostic rate) [13] . In fine, ma non meno importante, Cabrera-Alarcon et al. propongono una nuova tecnica per classificare le varianti patogene in base alla variabilità del locus [14]  mentre Denommé-Pichon et al. descrivono l’esperienza francese del sequenziamento rapido del genoma per i neonati malati [15] .

References

  1. Forzano F, Antonova O, Clarke A, de Wert G, Hentze S, Jamshidi Y, et al. The use of polygenic risk scores in pre-implantation genetic testing: an unproven, unethical practice. Eur J Hum Genet. 2021. 

  2. Gerring ZF, Thorp JG, Gamazon ER, Derks EM. An analysis of genetically regulated gene expression and the role of co-expression networks across 16 psychiatric and substance use phenotypes. Eur J Hum Genet. 2022. 

  3. Majumdar A, Patel P, Pasaniuc B, Ophoff RA. A summary-statistics-based approach to examine the role of serotonin transporter promoter tandem repeat polymorphism in psychiatric phenotypes. Eur J Hum Genet. 2021. 

  4. He C, Zhang M, Li J, Wang Y, Chen L, Qi B, et al. Novel insights into the consequences of obesity: a phenotype-wide Mendelian randomization study. Eur J Hum Genet. 2022.

  5. Restuadi R, Garton FC, Benyamin B, Lin T, Williams KL, Vinkhuyzen A, et al. Polygenic risk score analysis for amyotrophic lateral sclerosis leveraging cognitive performance, educational attainment and schizophrenia. Eur J Hum Genet. 2021. 

  6. Rahikkala E, Urpa L, Ghimire B, Topa H, Kurki MI, Koskela M, et al. A novel variant in SMG9 causes intellectual disability, confirming a role for nonsense-mediated decay components in neurocognitive development. Eur J Hum Genet.

  1. Reuter MS, Zech M, Hempel M, Altmüller J, Heung T, Pölsler L, et al. Biallelic PAN2 variants in individuals with a syndromic neurodevelopmental disorder and multiple congenital anomalies. Eur J Hum Genet. 2022. 

  2. Peter M, Hammond J, Sanderson SC, Gurasashvili J, Hunter A, Searle B, et al. Participant experiences of genome sequencing for rare diseases in the 100,000 Genomes Project: a mixed methods study. Eur J Hum Genet. 2022. 

  3. Verberne EA, van den Heuvel LM, Ponson-Wever M, de Vroomen M, Manshande ME, Faries S, et al. Genetic diagnosis for rare diseases in the Dutch Caribbean: a qualitative study on the experiences and associated needs of parents. Eur J Hum Genet. 2022. 

  4. Sebastian A, Carroll JC, Vanstone M, Clausen M, Kodida R, Reble E, et al. Widening the lens of actionability: a qualitative study of primary care providers’ views and experiences of managing secondary genomic findings. Eur J Hum Genet. 2021.

  5. Johnson F, Ulph F, MacLeod R, Southern KW. Receiving results of uncertain clinical relevance from population genetic screening: systematic review & meta-synthesis of qualitative research. Eur J Hum Genet. 2022. 

  6. Wu Y, Balasubramaniam S, Rius R, Thorburn DR, Christodoulou J, Goranitis I. Genomic sequencing for the diagnosis of childhood mitochondrial disorders: a health economic evaluation. Eur J Hum Genet. 2021. 

  7. Daga S, Ding J, Deltas C, Savige J, Lipska-Ziętkiewicz BS, Hoefele J, et al. The 2019 and 2021 International Workshops on Alport Syndrome. Eur J Hum Genet. 2022. 

  8. Cabrera-Alarcon JL, Martinez JG, Enríquez JA, Sánchez-Cabo F. Variant pathogenic prediction by locus variability: the importance of the current picture of evolution. Eur J Hum Genet. 2022. 

  9. Denommé-Pichon AS, Vitobello A, Olaso R, Ziegler A, Jeanne M, Tran Mau-Them F, et al. Accelerated genome sequencing with controlled costs for infants in intensive care units: a feasibility study in a French hospital network. Eur J Hum Genet. 2021. 

L’uso di punteggi di rischio poligenico nei test genetici preimpianto: una pratica non provata e non etica.

L’uso di punteggi di rischio poligenico nei test genetici preimpianto: una pratica non provata e non etica.

Francesca Forzano, Olga Antonova, Angus Clarke, Guido de Wert, Sabine Hentze, Yalda Jamshidi, Yves Moreau, Marco Perola, Inga Prokopenko, Andrew Leggi, Alexandre Reymond, Vigdis Stefansdottir, Carla van El & Maurizio Genuardi, a nome del comitato esecutivo della Società europea di genetica umana e del comitato per le politiche pubbliche e professionali della Società europea di genetica umana

European Journal of Human Genetics. volume 30, pages493–495 (2022)

Analisi del punteggio di rischio poligenico (PRS) sugli embrioni (PGT-P) vengono commercializzate da alcune società private che propongono questi test ai genitori che utilizzano la fecondazione in vitro quali strumenti di selezione di embrioni che portano un rischio minore di malattia in età avanzata. Sembra che almeno un bambino sia nato dopo tale procedura. Tuttavia, l’utilità di PRS in questo senso presenta grandi limitazioni e, ad oggi, non è stata condotta alcuna ricerca clinica per valutarne l’efficacia diagnostica negli embrioni. I pazienti devono essere adeguatamente informati sui limiti dell’uso di PRS e un urgente dibattito sociale, incentrato su ciò che sarebbe considerato accettabile per quanto riguarda la selezione dei tratti individuali, dovrebbe aver luogo prima di qualsiasi ulteriore implementazione della tecnica in questa popolazione.

Introduzione

I punteggi di rischio poligenico (PRS) sono stime della suscettibilità di un individuo a uno specifico tratto complesso ottenute aggregando gli effetti di dozzine, migliaia e potenzialmente milioni di varianti genetiche associate a quel tratto specifico in un’unica figura. Alcune aziende private hanno iniziato a commercializzare analisi PRS sugli embrioni ai futuri genitori in percorsi di fecondazione in vitro ed in test genetici preimpianto (PGT; PGT-P) [1,2,3,4]

Questa pratica solleva molte preoccupazioni.

I tratti complessi sono determinati da una combinazione di geni e ambiente e i PRS possono catturare solo una parte della componente genetica – quella che deriva dagli effetti cumulativi di molte varianti genetiche, singolarmente dal piccolo effetto. Gli stessi PRS dovrebbero essere calcolati utilizzando i loro effetti nel gruppo etnico a cui appartengono i genitori. La stima dei PRS per i figli di genitori di diverse origini etniche non è tuttora determinabile correttamente. Affinché i rischi siano calcolati nel modo più accurato possibile, i PRS dovrebbero essere combinati con gli effetti di fattori non genetici della storia di vita di un individuo, quali l’ambiente, l’alimentazione e l’attività fisica. Inoltre, gli effetti dei fattori genetici possono interagire tra loro, nonché con i cambiamenti nello stile di vita e nei fattori di rischio clinici per tutta la vita di un individuo, e queste interazioni possono essere difficili da spiegare quando si calcola il PRS. Il concomitante verificarsi di rare varianti genetiche di grande effetto, la cui presenza potrebbe essere sconosciuta, può influenzare enormemente il calcolo del PRS, introducendo così un ulteriore livello di complessità.

La situazione PRS oggi: usi e limitazioni

Attualmente, le valutazioni PRS catturano solo una frazione della componente ereditaria totale stimata di un tratto [5, 6], in parte perché sono determinate utilizzando solo un numero limitato di varianti polimorfiche in alcuni geni. I PRS sono comunemente calcolati come somma ponderata del numero di varianti di rischio di malattia (in aumento/diminuzione) trasportate da un individuo, dove le varianti di rischio e la loro ponderazione, derivate da studi di associazione genome-wide (GWAS) [7, 8], potrebbero non essere i reali fattori genetici rilevanti ma semplicemente essere localizzati nelle vicinanze di questi, introducendo così incertezza nelle stime della dimensione dell’effetto associato alle singole varianti nella PRS. I GWAS sono tipicamente effettuati in popolazioni di ascendenza etnica definita (in genere Europee) e i dati estrapolati da tali studi potrebbero non essere validi per popolazioni di diversa etnia ed una loro generale applicabilità può essere limitata.

È importante sottolineare che le singole varianti possono aumentare il rischio per un tratto, riducendo contemporaneamente il rischio di un altro. Questa complessità spesso non è ovvia per le persone che richiedono informazioni sul loro rischio futuro attraverso PRS, perché sono informati solo sul rischio per un tratto specifico per il quale hanno chiesto consiglio. Non vengono quindi forniti dati sui rischi o benefici di un altro tratto influenzato dalle stesse varianti, che possono essere noti o meno e potrebbero anche includere effetti sullo sviluppo prenatale.

Date le molte limitazioni riassunte, i PRS non vengono utilizzati in uso clinico. Tuttavia, appare plausibile che, nel prossimo futuro, alcuni potrebbero essere introdotti nella valutazione clinica con l’obiettivo di migliorare l’identificazione degli individui a rischio e il trattamento per condizioni specifiche [9, 10]. Tuttavia, questo non si tradurrebbe necessariamente in implementazione per la diagnostica prenatale.

In un contesto clinico o di ricerca adeguato, verrebbe effettuata e resa disponibile una valutazione di tutti i potenziali rischi che contribuiscono, compresi quelli genetici e ambientali. Al di fuori di questo quadro, e specialmente quando le valutazioni PRS sono fornite come test diretti al consumatore (senza cioè l’intermediazione e la richiesta di professionisti genetisti non in conflitto di interesse che possano indipendentemente valutarl), la loro valutazione del rischio di un paziente può essere pericolosamente incompleta e portare a gravi malintesi [1, 11]. Estrapolare i risultati delle valutazioni predittive negli studi effettuati su adulti per usarli quale fattore per lo screening degli embrioni sarebbe improprio. Finora non è stato eseguito alcun protocollo di ricerca clinica per valutare l’efficacia diagnostica dei PRS negli embrioni. Se questi fossero stabiliti, ci vorrebbero molti anni per ottenere risultati affidabili, perchè si dovrebbero attendere decenni prima che le persone sviluppino, ad esempio, il morbo di Alzheimer ad esordio precoce.

L’uso della PRS nello screening e nella selezione degli embrioni

Mentre è relativamente comune per i genitori considerare eventuali rischi genetici che possono trasmettere ai loro figli, questo è normalmente intrapreso attraverso la pratica comprovata di screening del portatore e test genetici per le malattie mendeliane ereditarie. In questi casi, la capacità del test di prevedere lo sviluppo della malattia è in genere elevata. Infatti, quando una condizione genetica ha una penetranza estremamente bassa (la percentuale di persone con una particolare variante genetica che presentano segni e sintomi di una malattia genetica è bassa), è molto raro che i futuri genitori prendano in considerazione anche test prenatali o preimpianto.

Quando applicato alla selezione degli embrioni per il trasferimento, il PRS riguarderà una singola famiglia e non una vasta popolazione. La variabilità intra-familiare sarebbe molto più limitata che nella popolazione più ampia, e quindi è improbabile che il PRS sia utile nel determinare la scelta di un embrione rispetto a un altro, in particolare perché il numero di embrioni vitali disponibili è in genere molto piccolo. Anche se esiste una differenza discreta tra due o più embrioni vitali adatti al trasferimento, una particolare combinazione di varianti genetiche rilevate e valutate non fornirebbe una diagnosi definitiva. Tale insieme di varianti corrisponderà nel migliore dei casi a un piccolo aumento del rischio di un individuo, rispetto al rischio della popolazione per un tratto complesso, se la previsione si basa su stime per un gruppo etnico (ascendenza) corrispondente a quello dei genitori. Inoltre, se la selezione fosse mirata a più di un PRS per embrione, è facile stimare con semplice probabilità che il numero totale di embrioni da esaminare per trovare almeno un (se presente) embrione adatto al trasferimento sarebbe irrealistico per la nostra specie e sarebbe anche immorale.

Nel complesso, l’aggiunta di PRS alla PGT equivarrebbe a una forma di screening degli embrioni. I criteri per valutare e attuare un programma di screening includerebbero, tra l’altro, il principio di proporzionalità, secondo il quale “i possibili benefici dello screening dovrebbero chiaramente superare i suoi possibili svantaggi”. Per la valutazione della proporzionalità dei PRS nella PGT, è importante tenere conto delle tensioni con altri parametri, più importanti per classificare gli embrioni per il trasferimento. Tali parametri includono i punteggi di fattibilità e le implicazioni per il complesso processo di consulenza, specialmente quando i valori dei professionisti e dei clienti per la classificazione degli embrioni non corrispondono.

La ricerca sui PRS non è finalizzata allo sviluppo di test presintomatici negli embrioni, ma piuttosto al progresso nella comprensione dei meccanismi di malattia e alla gestione e al trattamento degli individui nati vivi, più frequentemente quando raggiungono la loro età adulta. Per la ricerca PRS, l’obiettivo è diverso, la popolazione è diversa, l’impostazione è diversa da quella che ci si aspetta dalla PGT.

Proteggere i futuri genitori, la loro prole e la società

Allo stato attuale, effettuare un test PRS per la selezione degli embrioni sarebbe prematuro nella migliore delle ipotesi. I futuri genitori e il pubblico devono ricevere informazioni adeguate e imparziali sui rischi e sui limiti di tale pratica [12]. Sarà fondamentale che un dibattito sociale si svolga prima di qualsiasi potenziale applicazione della tecnica, e questo dovrebbe essere focalizzato su ciò che sarebbe considerato accettabile per quanto riguarda la selezione dei singoli tratti, in particolare. Senza un adeguato impegno e supervisione pubblica, la pratica di attuare il test PRS per la selezione degli embrioni potrebbe facilmente portare alla discriminazione e alla stigmatizzazione di determinate condizioni.

Sono necessari ulteriori studi per capire quali e come le stime del rischio poligenico per le malattie comuni possono essere implementate nell’assistenza clinica. Tale ricerca dovrebbe districare la complessa interazione tra PRS per una serie di condizioni e l’ambiente. Sono necessari ulteriori studi per comprendere la biologia del normale sviluppo embrionale e fetale, nonché la sua interazione con l’ambiente intrauterino, che è ancora così sfuggente.

Per il momento, è importante per ragioni di giustizia valutare se le risorse pubbliche e individuali possano essere utilizzate meglio per migliorare le nostre conoscenze sui PRS e le loro relazioni con l’ambiente in cui viviamo, piuttosto che sull’applicazione prematura di un test non adeguatamente valutato ai nostri futuri figli.

References

  1. Turley P, Meyer MN, Wang N, Cesarini D, Hammonds E, Martin AR, et al. Problems with using polygenic scores to select embryos. N Engl J Med. 2021;2021:78–86.

  2. Conley D. A new age of genetic screening is coming—and we don’t have any rules for it. The Washington Post; Washington, USA. 2021.

  3. Davis KW. A new kind of embryo genetics screening makes big promises on little evidence. Slate; Washington, USA. 2021.

  4. Goldberg C. Picking embryos with best health odds sparks new DNA debate. Bloomberg News; Washington, USA. 2021.

  5. Janssens ACJW, Joyner MJ. Polygenic risk scores that predict common diseases using millions of single nucleotide polymorphisms: is more, better? Clin Chem. 2019;65:5.

  6. Wald NJ, Old R. The illusion of polygenic disease risk prediction. Genet Med. 2019;21:1705–7.

  7. Martens FK, Tonk ECM, Jansens ACJW. Evaluation of polygenic risk models using multiple performance measures: a critical assessment of discordant results. Genet Med. 2019;21:391–7.

  8. Wand H, Lambert SA, Tamburro C, Iacocca MA, O’Sullivan JW, Sillari C, et al. Improving reporting standards for polygenic scores in risk prediction studies. Nature. 2021;591:211–9

  9. Lewis CM, Vassos E. Polygenic risk scores: from research tools to clinical instruments. Genome Med. 2020;12:44.

  10. Moorthie S, Babb de Villiers C, Brigden T, Gaynor L, Hall A, Johnson E, et al. Polygenic scores, risk and cardiovascular disease. PHG Foundation, Cambridge, UK. 2019. www.phgfoundation.org.

  11. Horton R, Crawford G, Freeman L, Fenwick A, Wright CF, Lucassen A. Direct-to-consumer genetic testing. BMJ. 2019;367:l5688.

  12. Pagnaer T, Siermann M, Borry P, Tšuiko O. Polygenic risk scoring of human embryos: a qualitative study of media coverage. BMC Med Ethics. 2021;22:125.