La genetica moderna ha finora registrato i suoi maggiori successi caratterizzando malattie causate da difetti cromosomici o per varianti in geni che interferiscono con la loro funzione specifica (di un singolo gene) e causano quindi malattie “mendeliane” o “a singolo gene”. La maggior parte di tali malattie sono rare e spesso possono essere definite nei classici i modelli di trasmissione mendeliana (autosomica dominante, autosomica recessiva, legata all’X).
Molte malattie croniche comuni per quanto possano spesso mostrare un’aggregazione familiare, di solito non si adeguano ai modelli della trasmissione mendeliana semplice, ma sembrano piuttosto essere causati da un numero solitamente sconosciuto di più geni che, inoltre, in genere interagiscono con vari fattori ambientali. Tali condizioni includono malattia coronarica, ipertensione, diabete, obesità, vari tipi di cancro, morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson e altre condizioni degenerative, spesso diagnosticate nell’adulto. Tra queste malattie, solo una piccola frazione (meno dell’1% ~ 7%) deve la sua origine a mutazione di un singolo gene trasmesso per eredità mendeliana con una trasmissione classica ed un peso maggiore nel determinismo della patologia. Si tratta di casi eccezionali con spesso un’età di esordio più precoce e manifestazioni cliniche più gravi. Finora, la maggior parte dei successi per la definizione patogenetica delle malattie “complesse” è stata ottenuta proprio attraverso questi rari sottotipi monogenici.
I meccanismi genetici alla base della restante maggioranza delle malattie complessa rimangono meno chiari. Sebbene siano stati spesso definiti diversi loci associabili, spesso si tratta di risultati poco riproducibili e non bene identificati i geni specifici cui riferire l’ereditarietà complessa multigenica.
Le malattie più comuni sono, almeno parzialmente, ereditabili, quanto meno in termini di aumentata suscettibilità ad ammalarsi e talvolta possono esserne identificate le rare varianti patogenetiche. L’identificazione di rari eterozigoti può talvolta cambiare l’assistenza clinica adattando le strategie diagnostiche e / o di trattamento perchè possono rispondere in modo più appropriato a terapie specifiche, come nel caso di alcune forme monogeniche di diabete di tipo 2, in cui può essere utilizzata una terapia orale al posto del trattamento con insulina.
Per altro, esistono spettri di patologie in cui si deve almeno escludere familiarità e responsabilità genetiche maggiori. Penso a patologie di interesse oculistico (distofie retiniche, neuropatie ottiche, glaucoma etc), ipoacusie di differente tipo e diversa età di esordio, Miocardiopatie (ipertrofiche, dilatative), diverse forme di dislipidemia familiare, etc.
Per tutte queste condizioni che si potrebbero collocare a mezza strada tra le malattie comuni e quelle rare, ormai è prassi comune eseguire accertamenti di sequenziamento di ultima generazione che permettano di esplorare pannelli di decine di geni possibilmente implicati e, spesso, giungere ad una definizione diagnostica che, altrimenti, non sarebbe possibile o sarebbe solo ipotizzabile. Si tratta di approcci che richiedono molto tempo per poter raggiungere un risultato ed un referto (risposta del laboratorio), tempi che, non è raro, possono superare un anno di ttesa: ci siamo attrezzati per avere risultati per tali patologie in alcune settimane ed a costi ragionevoli affidandoci a laboratori di provata efficienza e capacità tecnica.