L’uso di punteggi di rischio poligenico nei test genetici preimpianto: una pratica non provata e non etica.

L’uso di punteggi di rischio poligenico nei test genetici preimpianto: una pratica non provata e non etica.

Francesca Forzano, Olga Antonova, Angus Clarke, Guido de Wert, Sabine Hentze, Yalda Jamshidi, Yves Moreau, Marco Perola, Inga Prokopenko, Andrew Leggi, Alexandre Reymond, Vigdis Stefansdottir, Carla van El & Maurizio Genuardi, a nome del comitato esecutivo della Società europea di genetica umana e del comitato per le politiche pubbliche e professionali della Società europea di genetica umana

European Journal of Human Genetics. volume 30, pages493–495 (2022)

Analisi del punteggio di rischio poligenico (PRS) sugli embrioni (PGT-P) vengono commercializzate da alcune società private che propongono questi test ai genitori che utilizzano la fecondazione in vitro quali strumenti di selezione di embrioni che portano un rischio minore di malattia in età avanzata. Sembra che almeno un bambino sia nato dopo tale procedura. Tuttavia, l’utilità di PRS in questo senso presenta grandi limitazioni e, ad oggi, non è stata condotta alcuna ricerca clinica per valutarne l’efficacia diagnostica negli embrioni. I pazienti devono essere adeguatamente informati sui limiti dell’uso di PRS e un urgente dibattito sociale, incentrato su ciò che sarebbe considerato accettabile per quanto riguarda la selezione dei tratti individuali, dovrebbe aver luogo prima di qualsiasi ulteriore implementazione della tecnica in questa popolazione.

Introduzione

I punteggi di rischio poligenico (PRS) sono stime della suscettibilità di un individuo a uno specifico tratto complesso ottenute aggregando gli effetti di dozzine, migliaia e potenzialmente milioni di varianti genetiche associate a quel tratto specifico in un’unica figura. Alcune aziende private hanno iniziato a commercializzare analisi PRS sugli embrioni ai futuri genitori in percorsi di fecondazione in vitro ed in test genetici preimpianto (PGT; PGT-P) [1,2,3,4]

Questa pratica solleva molte preoccupazioni.

I tratti complessi sono determinati da una combinazione di geni e ambiente e i PRS possono catturare solo una parte della componente genetica – quella che deriva dagli effetti cumulativi di molte varianti genetiche, singolarmente dal piccolo effetto. Gli stessi PRS dovrebbero essere calcolati utilizzando i loro effetti nel gruppo etnico a cui appartengono i genitori. La stima dei PRS per i figli di genitori di diverse origini etniche non è tuttora determinabile correttamente. Affinché i rischi siano calcolati nel modo più accurato possibile, i PRS dovrebbero essere combinati con gli effetti di fattori non genetici della storia di vita di un individuo, quali l’ambiente, l’alimentazione e l’attività fisica. Inoltre, gli effetti dei fattori genetici possono interagire tra loro, nonché con i cambiamenti nello stile di vita e nei fattori di rischio clinici per tutta la vita di un individuo, e queste interazioni possono essere difficili da spiegare quando si calcola il PRS. Il concomitante verificarsi di rare varianti genetiche di grande effetto, la cui presenza potrebbe essere sconosciuta, può influenzare enormemente il calcolo del PRS, introducendo così un ulteriore livello di complessità.

La situazione PRS oggi: usi e limitazioni

Attualmente, le valutazioni PRS catturano solo una frazione della componente ereditaria totale stimata di un tratto [5, 6], in parte perché sono determinate utilizzando solo un numero limitato di varianti polimorfiche in alcuni geni. I PRS sono comunemente calcolati come somma ponderata del numero di varianti di rischio di malattia (in aumento/diminuzione) trasportate da un individuo, dove le varianti di rischio e la loro ponderazione, derivate da studi di associazione genome-wide (GWAS) [7, 8], potrebbero non essere i reali fattori genetici rilevanti ma semplicemente essere localizzati nelle vicinanze di questi, introducendo così incertezza nelle stime della dimensione dell’effetto associato alle singole varianti nella PRS. I GWAS sono tipicamente effettuati in popolazioni di ascendenza etnica definita (in genere Europee) e i dati estrapolati da tali studi potrebbero non essere validi per popolazioni di diversa etnia ed una loro generale applicabilità può essere limitata.

È importante sottolineare che le singole varianti possono aumentare il rischio per un tratto, riducendo contemporaneamente il rischio di un altro. Questa complessità spesso non è ovvia per le persone che richiedono informazioni sul loro rischio futuro attraverso PRS, perché sono informati solo sul rischio per un tratto specifico per il quale hanno chiesto consiglio. Non vengono quindi forniti dati sui rischi o benefici di un altro tratto influenzato dalle stesse varianti, che possono essere noti o meno e potrebbero anche includere effetti sullo sviluppo prenatale.

Date le molte limitazioni riassunte, i PRS non vengono utilizzati in uso clinico. Tuttavia, appare plausibile che, nel prossimo futuro, alcuni potrebbero essere introdotti nella valutazione clinica con l’obiettivo di migliorare l’identificazione degli individui a rischio e il trattamento per condizioni specifiche [9, 10]. Tuttavia, questo non si tradurrebbe necessariamente in implementazione per la diagnostica prenatale.

In un contesto clinico o di ricerca adeguato, verrebbe effettuata e resa disponibile una valutazione di tutti i potenziali rischi che contribuiscono, compresi quelli genetici e ambientali. Al di fuori di questo quadro, e specialmente quando le valutazioni PRS sono fornite come test diretti al consumatore (senza cioè l’intermediazione e la richiesta di professionisti genetisti non in conflitto di interesse che possano indipendentemente valutarl), la loro valutazione del rischio di un paziente può essere pericolosamente incompleta e portare a gravi malintesi [1, 11]. Estrapolare i risultati delle valutazioni predittive negli studi effettuati su adulti per usarli quale fattore per lo screening degli embrioni sarebbe improprio. Finora non è stato eseguito alcun protocollo di ricerca clinica per valutare l’efficacia diagnostica dei PRS negli embrioni. Se questi fossero stabiliti, ci vorrebbero molti anni per ottenere risultati affidabili, perchè si dovrebbero attendere decenni prima che le persone sviluppino, ad esempio, il morbo di Alzheimer ad esordio precoce.

L’uso della PRS nello screening e nella selezione degli embrioni

Mentre è relativamente comune per i genitori considerare eventuali rischi genetici che possono trasmettere ai loro figli, questo è normalmente intrapreso attraverso la pratica comprovata di screening del portatore e test genetici per le malattie mendeliane ereditarie. In questi casi, la capacità del test di prevedere lo sviluppo della malattia è in genere elevata. Infatti, quando una condizione genetica ha una penetranza estremamente bassa (la percentuale di persone con una particolare variante genetica che presentano segni e sintomi di una malattia genetica è bassa), è molto raro che i futuri genitori prendano in considerazione anche test prenatali o preimpianto.

Quando applicato alla selezione degli embrioni per il trasferimento, il PRS riguarderà una singola famiglia e non una vasta popolazione. La variabilità intra-familiare sarebbe molto più limitata che nella popolazione più ampia, e quindi è improbabile che il PRS sia utile nel determinare la scelta di un embrione rispetto a un altro, in particolare perché il numero di embrioni vitali disponibili è in genere molto piccolo. Anche se esiste una differenza discreta tra due o più embrioni vitali adatti al trasferimento, una particolare combinazione di varianti genetiche rilevate e valutate non fornirebbe una diagnosi definitiva. Tale insieme di varianti corrisponderà nel migliore dei casi a un piccolo aumento del rischio di un individuo, rispetto al rischio della popolazione per un tratto complesso, se la previsione si basa su stime per un gruppo etnico (ascendenza) corrispondente a quello dei genitori. Inoltre, se la selezione fosse mirata a più di un PRS per embrione, è facile stimare con semplice probabilità che il numero totale di embrioni da esaminare per trovare almeno un (se presente) embrione adatto al trasferimento sarebbe irrealistico per la nostra specie e sarebbe anche immorale.

Nel complesso, l’aggiunta di PRS alla PGT equivarrebbe a una forma di screening degli embrioni. I criteri per valutare e attuare un programma di screening includerebbero, tra l’altro, il principio di proporzionalità, secondo il quale “i possibili benefici dello screening dovrebbero chiaramente superare i suoi possibili svantaggi”. Per la valutazione della proporzionalità dei PRS nella PGT, è importante tenere conto delle tensioni con altri parametri, più importanti per classificare gli embrioni per il trasferimento. Tali parametri includono i punteggi di fattibilità e le implicazioni per il complesso processo di consulenza, specialmente quando i valori dei professionisti e dei clienti per la classificazione degli embrioni non corrispondono.

La ricerca sui PRS non è finalizzata allo sviluppo di test presintomatici negli embrioni, ma piuttosto al progresso nella comprensione dei meccanismi di malattia e alla gestione e al trattamento degli individui nati vivi, più frequentemente quando raggiungono la loro età adulta. Per la ricerca PRS, l’obiettivo è diverso, la popolazione è diversa, l’impostazione è diversa da quella che ci si aspetta dalla PGT.

Proteggere i futuri genitori, la loro prole e la società

Allo stato attuale, effettuare un test PRS per la selezione degli embrioni sarebbe prematuro nella migliore delle ipotesi. I futuri genitori e il pubblico devono ricevere informazioni adeguate e imparziali sui rischi e sui limiti di tale pratica [12]. Sarà fondamentale che un dibattito sociale si svolga prima di qualsiasi potenziale applicazione della tecnica, e questo dovrebbe essere focalizzato su ciò che sarebbe considerato accettabile per quanto riguarda la selezione dei singoli tratti, in particolare. Senza un adeguato impegno e supervisione pubblica, la pratica di attuare il test PRS per la selezione degli embrioni potrebbe facilmente portare alla discriminazione e alla stigmatizzazione di determinate condizioni.

Sono necessari ulteriori studi per capire quali e come le stime del rischio poligenico per le malattie comuni possono essere implementate nell’assistenza clinica. Tale ricerca dovrebbe districare la complessa interazione tra PRS per una serie di condizioni e l’ambiente. Sono necessari ulteriori studi per comprendere la biologia del normale sviluppo embrionale e fetale, nonché la sua interazione con l’ambiente intrauterino, che è ancora così sfuggente.

Per il momento, è importante per ragioni di giustizia valutare se le risorse pubbliche e individuali possano essere utilizzate meglio per migliorare le nostre conoscenze sui PRS e le loro relazioni con l’ambiente in cui viviamo, piuttosto che sull’applicazione prematura di un test non adeguatamente valutato ai nostri futuri figli.

References

1. Turley P, Meyer MN, Wang N, Cesarini D, Hammonds E, Martin AR, et al. Problems with using polygenic scores to select embryos. N Engl J Med. 2021;2021:78–86.

2. Conley D. A new age of genetic screening is coming—and we don’t have any rules for it. The Washington Post; Washington, USA. 2021.

3. Davis KW. A new kind of embryo genetics screening makes big promises on little evidence. Slate; Washington, USA. 2021.

4. Goldberg C. Picking embryos with best health odds sparks new DNA debate. Bloomberg News; Washington, USA. 2021.

5. Janssens ACJW, Joyner MJ. Polygenic risk scores that predict common diseases using millions of single nucleotide polymorphisms: is more, better? Clin Chem. 2019;65:5.

6. Wald NJ, Old R. The illusion of polygenic disease risk prediction. Genet Med. 2019;21:1705–7.

7. Martens FK, Tonk ECM, Jansens ACJW. Evaluation of polygenic risk models using multiple performance measures: a critical assessment of discordant results. Genet Med. 2019;21:391–7.

8. Wand H, Lambert SA, Tamburro C, Iacocca MA, O’Sullivan JW, Sillari C, et al. Improving reporting standards for polygenic scores in risk prediction studies. Nature. 2021;591:211–9

9. Lewis CM, Vassos E. Polygenic risk scores: from research tools to clinical instruments. Genome Med. 2020;12:44.

10. Moorthie S, Babb de Villiers C, Brigden T, Gaynor L, Hall A, Johnson E, et al. Polygenic scores, risk and cardiovascular disease. PHG Foundation, Cambridge, UK. 2019. www.phgfoundation.org.

11. Horton R, Crawford G, Freeman L, Fenwick A, Wright CF, Lucassen A. Direct-to-consumer genetic testing. BMJ. 2019;367:l5688.

12. Pagnaer T, Siermann M, Borry P, Tšuiko O. Polygenic risk scoring of human embryos: a qualitative study of media coverage. BMC Med Ethics. 2021;22:125.